Manel Esteller "Cada tumor tiene su punto débil”

Destaca internacionalmente en el estudio de la epigenética, el mecanismo que regula la actuación de los genes y explica en muchos casos de cáncer por qué la enfermedad es distinta en una persona u otra. Su investigación busca obtener fármacos a medida de cada tumor y paciente.

Manel Esteller (Sant Boi, Barcelona, 1968) dirige el programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y es profe­sor de la Universitat de Barcelona (UB). En su laboratorio trabajan 70 personas (20 en su grupo de investigación) y está frente al hospital de Bellvitge, en l’Hospitalet de Llobregat, en la tercera planta del Duran i Reynals, otro hospital que acoge también al Institut Català d’Oncologia y a pacientes.

Esteller es uno de los investigadores que trabajan en España más citados internacionalmente. Como otros, tras doctorarse, entre 1997 y el 2001, se fue a completar su formación a EE.UU. (a la Universidad Johns Hopkins), donde se internó en una área que pocos conocían entonces, la epigenética, que es lo que regula la expresión de los genes, está influida por factores externos y explica muchas variaciones de una persona a otra. Volvió a España para liderar un laboratorio de epigenética en el entonces naciente Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) de Madrid y en el 2008 aceptó dirigir un programa que diera gran proyección al Idibell.

“No lamento no ejercer de médico, porque me cuesta aceptar la frustración ante el paciente por el que no se puede hacer nada. ¡Es tan injusto que 
un niño muera por una leucemia! Como investigador, puedes pensar: ‘No ayudo a este enfermo, pero quizá sí a otros en el futuro”

A Esteller se le considera uno de los pioneros en la epigenética del cáncer. “Cuando empecé a investigar se estaba descodifi­cando el genoma –explica–, se hablaba mucho de genética y tuve la suerte de parti­cipar en identificaciones de genes del ­cáncer activa­dos sólo por epigenética. Nos aportaron mucha información y pensamos cómo usarlos para identificar cada tipo tumor o hacer fármacos contra esa activación”.

Continúa en esa tarea. Es de los que dedican 10 o 12 horas diarias al trabajo, aunque ahora, por su función más de dirección del grupo, destina menos tiempo a investigar del que querría y más a coordinar estudios, buscar fondos... Sí disfruta cuando hace divulgación. Esteller acumula premios, aunque se los toma con tanta filosofía como las críticas. “En la ciencia, como en todo, se tiene seguidores y otros que lo son menos”, dice.

¿Es verdad que no se puede hablar de cáncer como una única enfermedad, al haber muchas clases de tumores, o el mecanismo biológico es común?
Todos los casos de cáncer tienen cosas en común: son células que crecen, que no mueren, que escapan de donde están, ­muchos tienen una causa ambiental, hay de tipo hereditario… Pero después, hay tipos de tumores diferentes, y el de sangre es muy distinto al cerebral, el linfoma al de riñón…

¿Por qué hay tipos de cáncer en que se avanza mucho y tienen un elevado índice de supervivencia y otros no?
La supervivencia varía mucho, sí. Inciden muchos factores. Uno es el diagnóstico precoz. Muere poca gente de cáncer de piel porque se ve; en cambio, no se ve cómo crece un tumor en el pulmón y se detecta cuando es grande y afecta para respirar. Luego, hay tumores que son más resistentes al tratamiento que otros, y hemos conseguido fármacos que son más efectivos en unos tumores que en otros. De leucemia, hay varias decenas de tipos, y en unos se curan casi todos los pacientes, y en otros, un 10%. Y así en todos los cánceres. En los linfomas se ha avanzado más porque es más fácil de estudiar la sangre que en los gliomas, los tumores cerebrales, por ejemplo. En mama se ha avanzado porque ha habido más concienciación social, técnicas de diagnóstico precoz útiles y grandes avances terapéuticos: los primeros fármacos moleculares fueron contra el cáncer de mama.

Fármacos como los que usted investiga.
Sí. El tratamiento del cáncer es múltiple. La cirugía es lo mejor, sacas el tumor y ya está (si es pequeño). La radioterapia la ayuda. Luego disponemos de la farmacoterapia o quimioterapia. De quimio existe la general, que ha sido muy útil, por ejemplo, para curar cánceres de testículos, algunas leucemias, algunos de mama… Y luego hay una terapia farmacológica más molecular, dirigida a aspectos específicos del ciclo tumoral, por ejemplo, contra un receptor oncogénico en tumores de mama, contra una alteración cromosómica que sólo se da en algunos tipos de leucemia, contra un oncogén que sólo muta en el melanoma, contra el cáncer de pulmón del no fumador en que muta un gen... Cada vez conocemos más aspectos de este tipo. A mediados de los años ochenta estas terapias moleculares suponían el 5% de todos los tratamientos, hoy son el 30% y de aquí 10 años serán el 50%. Es la forma de ir avanzando.

Hay una corriente contra la ­quimioterapia.
¡Ha mejorado mucho! Antes era muy dura, ahora el médico considera más al paciente en su conjunto, no sólo el tumor, y se tratan los efectos del fármaco… Y que un 30% de las terapias ya sean personalizadas ayuda.

“Las terapias moleculares suponían el 5% de los tratamientos a mediados de los años 80; hoy son el 30% y de aquí a 10 años serán el 50%”

¿Qué avances esperan los investigadores en oncología en los próximos años?
El principal sería que cada vez haya terapias más específicas dirigidas al tumor de cada persona, porque eso reduce los efectos secundarios y aumenta la supervivencia. Es la tendencia creciente. El diagnóstico de los tumores cuando son muy pequeños también ayuda, pero iría bien hallar más técnicas. El cribaje de cáncer de mama ha facilitado que se traten muchos casos. Habría que generalizar igualmente la colonoscopia, en varones y mujeres a partir de los 50 años, para reducir el cáncer de colon…

No dice, por ejemplo, “si identificáramos tal gen...”.
Es que un solo gen, en cáncer, puede ser relativo, ya que implica factores diversos. Ahora hay muchas expectativas con la inmunoterapia (una terapia en que se estimulan las células de los mecanismos de defensa del paciente para que combatan el tumor), y será otra herramienta muy útil, pero desgraciadamente no creo que sea la solución a todos los cánceres. Esto no pasa sólo con el cáncer, cuando se descubrió la penicilina se pensó que se acabaría con todas las infecciones, pero no todas responden a ella. Aunque, bueno, si descubriéramos una penicilina del cáncer, ya firmaría…

¿Qué descubrimiento le gustaría firmar?
Si se pudiera hallar un elemento común para tratar todos los cánceres sería perfecto. Hay cosas comunes, pero nada, por ahora, que permita un fármaco común. Por ejemplo, se sabe que el cáncer repara mal el ADN, se trabaja en eso… Como decía, si se pudiera encontrar lo equivalente a la penicilina para el cáncer, aunque luego hubiera tumores resistentes, sería un gran avance, pero cada vez que entras en detalle ves que hay muchos subtipos de tumores. Y ahora, resistencias: al aumentar la supervivencia de los pacientes ya se ve a veces que reaparece un tumor y ya no responde al fármaco con que se había tratado. El cáncer se adapta.

¿Pero usted cree que algún día se podrá prevenir y curar?
Prevenir ya podemos en buena medida: la prevención de un 30% de los tumores que se registran en el mundo (de pulmón, cabeza y cuello y vejiga) es no fumar. Las vacunas eliminan cánceres como el de cuello de cérvix, algunos linfomas… Ahora, eliminar todos los cánceres es difícil porque es una enfermedad relacionada también con el envejecimiento. Pero es muy diferente tener un cáncer a morir de uno. Te pueden diagnosticar un cáncer a los 60 años y morirte a los 90.

Algunos estudios han establecido una relación entre cáncer y alzheimer: si se tiene cáncer, ya no se tendrá alzheimer…
Es una teoría curiosa que se constató en estudios sobre personas de cierta edad… El pico de casos de cáncer suele darse a los 60-62 años, mientras que en el alzheimer es más tardío. Faltan datos biológicos que lo corroboren. Se han manejado más datos epidemiológicos. Pero es interesante.

“Si descubriéramos una ‘penicilina’ del cáncer ya firmaría... Un elemento común para tratar los cánceres sería perfecto”

Usted empezó estudiando el envejecimiento.
Sí. Mi equipo demostró que en el envejecimiento hay cambios en la forma de regularse los genes, y estos cambios se parecen bastante a los que se dan en el cáncer, lo que indica que este está relacionado en buena parte con el envejecimiento celular: si cada día nuestras células se van dividiendo diversas veces y lo hacen durante décadas, se producen errores en el sistema.

Quería ser médico desde niño. Estudió Medicina, pero nunca ha ejercido. ¿Lamenta no tratar con pacientes?
Estudié Medicina, pero no lamento no ejercer porque… como lo diría… me cuesta aceptar la frustración ante el paciente por el que no se puede hacer nada. Admiro a los médicos que pueden gestionar estas situaciones, porque a mí me cuesta. ¡Me parece tan injusto que un niño muera por una leucemia o una chica de 30 años por un cáncer de mama!, pero a veces, no puedes hacer nada como médico. Como investigador, puedes consolarte pensando: “No ayudo a los que sufren ahora esta enfermedad, pero quizá sí a otros que la padecerán en un futuro”. Llevo 25 años investigando, y hay cosas que se descubrieron años atrás y se aplican ahora. No ayudan a quien murió de cáncer hace 20 o 10 años, pero sí a los enfermos de hoy.

La investigación es lenta. ¿No es frustrante cuando se miran las estadísticas del cáncer o enferma algún conocido...?
Pienso globalmente: cuando empecé a estudiar Medicina, muchas mujeres morían por el cáncer de mama, ahora, por suerte, la situación ha cambiado bastante; aún mueren demasiadas, pero se ha avanzado respecto a entonces. En leucemia, lo mismo (y se sufría mucho); en linfomas, igual... Ha habido importantes avances.

¿Qué se sabe con seguridad de la relación entre alimentación y cáncer?
La alimentación es uno de los aspectos más difíciles de valorar en todas las enfermedades, porque ni recordamos a veces qué comimos ayer, los estudios con animales no dan igual resultado que con humanos... Hay datos que indican que alimentos en diferentes contextos se asocian a riesgos de enfermedad, por ejemplo, que los cambios de consumo alimentario en nuestro entorno aumentan los casos de cáncer de colon, aunque reducen el de estómago…

¿Se refiere al progresivo deterioro de la dieta mediterránea?
Sí y al consumo de grasas y de más carne roja. Del cáncer de mama no tenemos claros los factores externos: puede que se relacione con aspectos hormonales, la edad en que se tiene la primera regla o el primer hijo… Quizás con la alimentación. Se ha visto que las japonesas tienen menor riesgo de sufrir este cáncer y cuando viven en EE.UU. adquieren un riesgo similar a las americanas…

¿Ha hecho la carrera científica que quería? Si se hubiera quedado en EE.UU., seguramente dispondría de más recursos...
No puedo quejarme de mi carrera. Sí es cierto que aquí sientes una mayor frustración porque debes luchar más para hacer las cosas y lo que haces no se valora tanto, aunque lo hagas con dos ceros menos en cada presupuesto. En otros lugares sería más fácil esa parte de mi trabajo, buscar fondos para investigar.

¿Qué hay que mejorar en la ciencia en este país?
Lo primero es que habría que creerse es que la ciencia es un activo de un país. No es un florero ni nada que tenga que ver con la compasión, ni se pueda usar como operación de imagen. Hay que creer en ella. Debe ser un elemento económico y educativo importante. Los grandes países también destacan porque hacen buena investigación. Debemos creer en la ciencia, y no los investigadores, que ya lo hacemos, sino la gente, los poderes políticos y económicos. Hay que verla como un retorno a la sociedad también. En países como EE.UU., quien gana mucho dinero suele devolver un poco a la sociedad, por ejemplo, hace una donación a su universidad. Aquí, ¿cuánta gente dona a la UB? Y luego, los recursos para investigación deben distribuirse con criterios objetivos, los que sean, pero objetivos.

Muchos jóvenes deben buscarse la vida en el extranjero, aunque para los científicos es habitual...
Yo, a los jóvenes, les recomiendo que se vayan fuera, a conocer mundo. Ahora, no debes irte obligado, que es lo que les pasa a muchos, pues de lo contrario no tienen oportunidades laborales. Irte y volver debe ser una opción personal. Debe haber un sistema que lo permita. Y hay que pensar que la ciencia no sólo debemos hacerla en la universidad o algunos centros, es necesario que la industria haga más, y esta pata también falla, excepto por algunas empresas grandes. Se genera mucho talento entre los jóvenes, pero se pierde por la inestabilidad laboral.

¿En qué trabajan usted y su equipo ahora?
Seguimos investigando cómo puede contribuir la epigenética a la medicina personalizada. Trabajamos en un marcador epigenético que es muy importante en gliomas, hay otro estudio en leucemias… Algunos marcadores epigenéticos ya se usan para clasificar a pacientes, según los tumores, y definir qué fármaco puede resultar más eficaz. Cada paciente debe poder tener un tratamiento específico porque cada tumor tiene un punto débil. Investigamos esos puntos débiles. Ya se aplica un test, fruto de nuestro trabajo, para ayudar en el diagnóstico… Y luego hacemos investigación más básica, como qué hace la materia oscura del ADN (los ARN no codificantes de proteínas), que tiene unos genes, diríamos que clásicos, y otros que no sabemos su función, parece que son reguladores de otros… La epigenética sirve también para intentar desarrollar fármacos antitumorales que actúen en su nivel celular. Las células cancerosas no recuerdan cómo eran o qué hacían antes de la enfermedad (por eso es como si funcionaran mal). Mediante marcas epigenéticas buscamos fármacos que les recuerden cómo eran. Ya hay tratamientos así contra leucemias y linfomas y esperamos que se extiendan.

 

 

La incidencia del cáncer 

Es la primera causa de muerte entre los varones y la segunda entre las mujeres en España, pero entre el 2003 y el 2012 esa mortalidad se redujo un 1,32% al año. Un estudio británico calculó que la supervivencia se ha duplicado en los últimos 40 años y es, de promedio, del 50% a los 10 años del diagnóstico (hay cánceres letales, como el de páncreas, y otros con una supervivencia del 80% o 90%, como el de mama).

 


 

La clave de su investigación

Epigenética: “Es lo que controla y regula la genética, y se ve influida por factores externos. Un ejemplo son los gemelos: tienen el mismo ADN y en cambio pueden ser distintos de carácter, tener diferentes patologías, porque afecta a información que no es estrictamente el ADN sino unas marcas químicas que lo regulan. Son marcas que compartimos los Homo sapiens, pero luego, en función del tipo de tejido, la etnia u otros factores, puede haber diferencias (y además de la epigenética hay mutaciones de genes)”, explica Esteller. Una de esas marcas epigenéticas es la metilación del ADN, otro aspecto que estudia. Actúa sobre el ADN, como cuando se acentúa una palabra y según dónde se pone la tilde puede cambiar el significado. 

Sus aportaciones
Descubrimiento de los primeros genes supresores de cáncer perdidos por mecanismos epigenéticos.

Hallazgo de cómo los gemelos con mismo ADN pueden tener diferencias (epigenéticas). 

Primera visión de para qué sirve el genoma oscuro, la parte más inexplorada del ADN, genes que no activan proteínas.

Establecimiento de marcadores de respuesta/resistencia a los fármacos (por qué falla la quimio en algunos casos) y test diagnóstico del cáncer.